Das Komplementsystem
Das Komplementsystem ist eine Gruppe von etwa 30 Proteinen, die im Blut zirkulieren und bei Bedarf aktiviert werden. Der Name „Komplement" bedeutet „Ergänzung" – das System ergänzt und verstärkt die Wirkung von Antikörpern und anderen Abwehrmechanismen. Die Komplementproteine liegen normalerweise inaktiv vor. Einmal aktiviert, lösen sie eine Kettenreaktion aus, bei der jedes Protein das nächste aktiviert und das Signal sich selbst verstärkt: Aus wenigen aktivierten Molekülen werden schnell viele.
Die drei Aktivierungswege
Das Komplementsystem kann auf drei verschiedenen Wegen aktiviert werden, die alle zur Bildung der zentralen C3-Konvertase führen.
Der klassische Weg beginnt, wenn Antikörper an ein Bakterium gebunden haben. Das erste Komplementprotein C1q erkennt die Antikörper und bindet an deren Fc-Region. Bei IgM reicht ein einziges Molekül, weil es aus fünf Untereinheiten besteht und sofort ausreichend C1q-Bindungsstellen bietet. Bei IgG müssen mehrere Moleküle dicht nebeneinander sitzen. Nach der C1q-Bindung werden C4 und C2 gespalten; die Bruchstücke C4b und C2a heften sich an die Bakterienoberfläche und bilden gemeinsam die C3-Konvertase. Dieser Weg verbindet die spezifische Erkennung durch Antikörper mit der Zerstörungskraft des Komplementsystems.
Der Lektinweg wird durch mannosebindendes Lektin (MBL) ausgelöst – ein Protein der Akut-Phase-Reaktion, das Mannose- und N-Acetylglucosamin-Reste auf Bakterien-, Virus- und Pilzoberflächen erkennt. Auf Säugetierzellen sind diese Strukturen durch terminale Sialinsäuren maskiert. Nach Bindung aktiviert MBL das Komplementsystem ohne Beteiligung von Antikörpern.
Der alternative Weg aktiviert sich direkt auf Bakterienoberflächen durch deren chemische Eigenschaften – ganz ohne vorherige Erkennung durch andere Immunkomponenten. Er ist der schnellste Weg und bereits in den ersten Minuten einer Infektion aktiv.
Alle drei Wege konvergieren auf die C3-Konvertase, die C3 in C3a und C3b spaltet. Diese Spaltung ist der zentrale Verstärkungsschritt: Eine einzige Konvertase kann hunderte C3-Moleküle spalten und massenhaft C3b auf der Erregeroberfläche ablagern. Wenn C3b sich an die C3-Konvertase anheftet, entsteht die C5-Konvertase, die C5 spaltet und die Endsequenz der Kaskade in Gang setzt.
Die drei Hauptfunktionen
Opsonisierung und Phagozytose: C3b heftet sich an Bakterien und markiert sie wie ein Leuchtmarker. Fresszellen tragen Komplementrezeptoren (CR1), die C3b erkennen. Ein mit C3b und idealerweise zusätzlich mit IgG-Antikörpern bedecktes Bakterium wird von Makrophagen hundertmal effizienter aufgenommen als ein unmarkiertes. Beide Rezeptortypen (Fc-Rezeptor und CR1) binden gleichzeitig und erzeugen ein besonders starkes Phagozytosesignal.
Entzündungsförderung: Die kleinen Spaltprodukte C3a, C4a und C5a wirken als Anaphylatoxine und Entzündungsmediatoren. Sie binden an Endothelzellen und veranlassen diese, sich zusammenzuziehen, sodass Lücken entstehen, durch die Flüssigkeit, Antikörper und weitere Komplementproteine ins Gewebe austreten können – daher die Schwellung bei Entzündungen. C5a ist besonders potent: Es lockt Neutrophile und Makrophagen chemotaktisch zum Infektionsort, erhöht die Expression von Adhäsionsmolekülen und versetzt die angelockten Zellen in einen Alarmzustand mit gesteigerter Phagozytose- und Zytotoxizitätsrate.
Lyse durch den Membranangriffskomplex (MAK): C5b rekrutiert C6, C7, C8 und mehrere C9-Moleküle, die gemeinsam eine röhrenförmige Pore in die Bakterienmembran bohren. Durch dieses Loch strömt Wasser ein, die Bakterien schwellen an und platzen. Dieser Mechanismus wirkt besonders effektiv gegen gramnegative Bakterien mit ihrer dünneren Zellwand.
Entzündung und Sepsis: Wenn die Abwehr zu stark wird
Die Entzündungsreaktion ist normalerweise hilfreich, kann aber gefährlich werden, wenn sie sich im gesamten Körper ausbreitet. TNF-α ist dabei ein zentraler Botenstoff.
Bei einer örtlich begrenzten Infektion erkennen Makrophagen im Gewebe die Bakterien, produzieren TNF-α lokal und lösen damit nützliche Effekte aus: Mehr Abwehrzellen werden angelockt, die Gefäßdurchlässigkeit am Infektionsherd steigt, kleine Blutgerinnsel verhindern das Wegschwemmen der Bakterien. Nach einigen Tagen ist die Infektion beseitigt.
Bei einer Sepsis gelangen große Mengen Bakterien oder bakterielle Bestandteile ins Blut. Makrophagen in Leber und Milz produzieren nun TNF-α in großen Mengen systemisch. Alle Blutgefäße werden durchlässig, Flüssigkeit tritt massiv ins Gewebe über, der Blutdruck fällt ab. Überall bilden sich Mikrothrombosen, Organe werden minderversorgt, Herz, Nieren, Lunge, Gehirn können versagen. TNF-α ist in kleinen, lokalen Mengen ein Helfer; in großen, systemischen Mengen ein lebensbedrohliches Gift.
Was passiert bei Komplementdefekten
Fehlen Komponenten des Komplementsystems, werden die Folgen klinisch sichtbar. Systemischer Lupus erythematodes kann entstehen, wenn frühe Komplementkomponenten (C1q, C4) fehlen: Abgestorbene Zellen und Immunkomplexe werden nicht beseitigt und lagern sich in Nieren, Haut und Gelenken ab. Hereditäre Angioödeme entstehen bei Mangel an C1-Inhibitor – ohne diese Bremse wird zu viel Komplement aktiviert, was zu massiven, teils lebensbedrohlichen Schwellungen führt. Nierenerkrankungen können auftreten, wenn Regulatorproteine für C3b fehlen: C3b lagert sich unkontrolliert in den Nierenkörperchen ab und schädigt die Filterfunktion.
Das Komplementsystem muss präzise reguliert sein: Zu wenig führt zu Infektionsanfälligkeit, zu viel zu Gewebeschäden und Autoimmunerkrankungen.